A01-1　機動性DNAエレメントとCpGアイランドの相互作用による表現型揺らぎのメカニズム解明

機動性DNAエレメントのひとつである内因性レトロウイルス（ERV）は、ヒストンH3K9メチル化とDNAメチル化により強力にヘテロクロマチン化され周辺ゲノム領域と絶縁されながらゲノムに内在化される。しかしながら、その転移が遺伝子近傍に起こると、その遺伝子の転写調節領域と相互作用を引き起こし表現型の揺らぎを惹起する。一方で、多くの遺伝子に随伴するCpGアイランド（CGI）は、ポリコム群（PcG）やトライソラクス群（TrxG）による認識を介して、その遺伝子発現が抑制あるいは活性化された状態を維持する。ERVによるCGI制御への干渉にポリコム群が寄与する可能性を示してきたが、その様式は理解されておらず、ポリコム群による抑制とH3K9メチル化によるヘテロクロマチンメカニズムがどのように干渉しあって表現型の揺らぎが生じるのかが大きな問題として残されており、本研究でこの問題に挑戦する。これまで、LacZなど外因性の遺伝子の挿入によって、標的CGIにヘテロクロマチンが異所性に誘導され、遺伝子発現の揺らぎがおこることを見出してきた（deGraaf, Koseki et al, PNAS）。このシステムを用いてポリコム群がどのようにヘテロクロマチンメカニズムによって排除されるのか、そのメカニズムを明らかにする。もう一つは、CGIを持つ遺伝子であり、ERV挿入によりエピアリル化することが知られているAxin2を含むTADとその近隣TADに系統的に多様なERVを導入することにより、表現型の揺らぎに必要なERV領域の同定を試みる。また、同じ領域に植物、線虫、ショウジョウバエなどのトランスポゾン配列を導入して、Axin2との相互作用の有無、表現型変化の遺伝性を検証する。分担者の遠藤と渡辺は、ゲノムシーケンスと解析の支援に従事する。

研究業績　^※責任著者

古関 明彦

• Masui O, ^※Koseki H, et al.
  Polycomb complexes PRC1 and PRC2 are each essential for maintenance of X inactivation in extraembryonic lineages.
  Nat Cell Biol., 25(1):134-144. (2023)
• Takano J, ^※Koseki H, et al.
  PCGF1-PRC1 links chromatin repression with DNA 1 replication during hematopoietic cell lineage commitment.
  Nat Commun. 13(1):7159. (2022)
• ^※Ohinata Y, et al., ^※Koseki H.
  Establishment of mouse stem cells that can recapitulate the developmental potential of primitive endoderm.
  Science. 4;375(6580):574-578. (2022)
• Sugishita H, et al., ^※Koseki H.
  Variant PCGF1-PRC1 links PRC2 recruitment with differentiation-associated transcriptional inactivation at target genes.
  Nat Commun. 12(1):5341. (2021)
• ^※Yakushiji-Kaminatsui N, et al., ^※Koseki H.
  Variant PRC1 competes with retinoic acid-related signals to repress Meis2 in the mouse distal forelimb bud.
  Development 145. pii: dev166348. doi: 10.1242/dev.166348 (2018).