A02-3　機動性ゲノムを活用した免疫細胞の多様性制御機構の解明

研究代表者

谷内 一郎　Taniuchi Ichiro

理化学研究所　生命医科学研究センター　免疫転写制御研究チーム　チームディレクター

生命は宿主に感染／侵入する外的生命体への防御機構を進化させてきた。多細胞生物では貪食能を有する細胞への機能分化機構が獲得され徐々に自然免疫系が洗練され、硬骨魚類以降の生物ではゲノムを再構成する機構が獲得され、多様な抗原受容体を発現する特異な免疫細胞集団を基盤とする獲得免疫系が構築された。哺乳類ではBリンパ球でIg遺伝子座、Tリンパ球でTCR遺伝子座でのV(D)J領域でのゲノム構造再構成が起こる。Ig/TCR遺伝子座は再構成により機動的に振る舞うゲノムと言える。このゲノム再構成にはV(D)J領域の再構成標識配列(RSS)とDNAを切断・組み換えるリコンビネースRag1/2が必須であるが、硬骨魚類への進化の過程でレトロトランスポゾンの組み換え認識配列とトランスポゼースがRSSとRag1/2に機能分化し、現在の形になったと言われている。この様に、生命はトランスポゾンを活用し免疫細胞の多様性を獲得したが、Rag1/2のDNA切断活性はゲノム安定性の維持には危険であり、その発現は厳密に制限される必要がある。またRag1/2の基質となるIg/TCR遺伝子座のクロマチンアクセシビリティの制御機構も共進化する必要がある。そこで、本課題研究では、機動性DNAエレメントがもたらした新たな生命機能創出の進化的理解の観点から、免疫細胞ゲノム再構成制御機構の解明を目指して、以下の研究を計画する。

  1. Rag1/2遺伝子発現制御機構の解明: Satb1の一過性分解によりRag1/2遺伝子座の核内局在の変化や高次クロマチン構造変化に関して解析を行う。
  2. Ig/TCR遺伝子のゲノム再構成制御機構の解明: Ig/TCR遺伝子座でのエンハンサー領域を介したクロマチンア構造変化と段階的に進行するゲノム再構成制御機構解析を行う。
    また谷内はマウス個体で薬剤誘導的に一過性に標的タンパク質を分解するマウス生体内AID2法、タンパク質相互作用を検出するマウス生体内BioID系を樹立したことから、レトロトランスポゾン制御因子の機能や作用機序の解明に資する技術基盤を提供し、領域内共同研究を推進する。

研究業績　※責任著者

谷内 一郎

  • Okuyama K, et al., ※Taniuchi I.
    A mutant Bcl11bN440K protein interferes with Bcl11a function during T lymphocyte and neuronal development.
    Nat Immunol. 25:2284 (2024).
  • Yamashita M, et al., ※Taniuchi I.
    Cell-type specific, inducible and acute degradation of targeted protein in mice by two degron systems.
    Nat Commun. 15:10129 (2024)
  • Matsumoto K, et al., ※Taniuchi I.
    A Bcl11bN797K variant isolated from an immunodeficient patient inhibits early thymocyte development in mice.
    Front Immunol. 15:1363704 (2024).
  • Chang J, et al., ※Taniuchi I.
    Impaired tissue homing by the Ikzf3N159S variant is mediated by interfering with Ikaros function.
    Front Immunol. 14:1239779 (2023).
  • Larange A, et al., Taniuchi I.
    T Cell Activation is Spatially and temporally controlled by extranuclear and nuclear RARa.
    Immunity, 56:2054-2069 (2023).